9 septembre 2021

En 2019, le Dr Matthieu Peyre a bénéficié d’un financement de la FR-AVC pour son projet « Screening et validation fonctionnelle des mutations de la voie Pi3k/akt dans les cavernomes sporadiques » avec l’équipe INSERM U1127 de l’Institut du Cerveau et de la moelle épinière à Paris.

Les cavernomes sont des malformations vasculaires cérébrales à bas débit qui se composent de cavités capillaires anormalement élargies sans parenchyme cérébral visible entre les cavités vasculaires dilatées; cette affection touche 1 personne sur 200 à 250. Bien qu’elles se caractérisent principalement par des saignements visibles à l’IRM mais n’entraînant aucun symptôme clinique, les cavernomes peuvent entraîner des crises d’épilepsie et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques avec des complications neurologiques importantes, en particulier lorsqu’ils sont localisés dans le tronc cérébral.

Les cavernomes peuvent survenir de manière isolée ou dans le cadre d’une maladie génétique familiale. Les mutations survenant dans un contexte familial concernent dans 80% des cas les gènes CCM. La génétique des cavernomes sporadiques, qui représentent jusqu’à 90% des cas, est en revanche mal connue.

Dans le but d’étudier la tumorigenèse méningée et les méningiomes (la tumeur la plus fréquente du système nerveux central dont ils sont des experts), le Dr Peyre et le Pr Kalamarides ont généré deux nouveaux modèles murins génétiquement modifiés de méningiomes par mutation activatrice des gènes PIK3CA et AKT1 dans la voie PI3K-AKT-mTOR.

L’observation inattendue de cavernomes typiques identiques aux lésions humaines les a incités à étudier l’implication possible des mutations PIK3CA et AKT1 dans les cavernomes sporadiques humains. Ils ont identifié 39% de mutations du gène PIK3CA dans une série de 88 cavernomes sporadiques. Par ailleurs, leurs résultats jettent une nouvelle lumière sur la cellule d’origine potentielle des malformations caverneuses cérébrales qui était jusqu’à présent considérée comme étant de lignée endothéliale. Ils ont en effet montré que ce sont en fait les péricytes PGDS-positifs qui sont dans leurs modèles à l’origine des cavernomes par désorganisation de l’unité neurovasculaire.

Ce résultat, qui a été corroboré par un modèle préclinique, ouvre de nouvelles perspectives, encore à valider, pour le développement de thérapies ciblées pour le traitement des cavernomes sporadiques humains mutés PIK3CA qui sont réfractaires à la chirurgie et à la radiothérapie ou à la radiochirurgie et entraînent des complications fréquentes. Les inhibiteurs de PIK3CA ont en effet donné des résultats prometteurs chez les patients atteints du syndrome de CLOVES (syndrome d’hypercroissance lié à PIK3CA) ainsi que chez les patients atteints d’un large éventail de tumeurs.

Ces travaux ont fait l’objet d’une publication dans le New England Journal of Medicine.

Source : https://presse.inserm.fr/

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