La N-acétylcystéine comme agent thrombolytique pour les AVC ischémiques.

Les stratégies thrombolytiques pharmacologiques utilisées à la phase aigüe des AVC ischémiques consistent en l’injection de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) pour activer la cascade fibrinolytique. Malgré une efficacité clinique démontrée, le tPA n’est efficace que sur la fibrine et n’affecte pas les autres constituants des caillots. Ceci explique pourquoi, 1 heure avec l’injection de tPA, le taux de recanalisation chez les patients n’est que de 30 %. Des études récentes ont démontré que les caillots responsables des AVC ischémiques sont constitués de plaquettes liées entre elles par du facteur von Willebrand sous forme multimérique (VWF). Ainsi, la destruction des multimers de VWF est une stratégie prometteuse pour recanaliser les artères cérébrales. Les multimers de VWF sont en fait des monomères liés entre eux par des ponts disulfures. Dans ce projet translationnel, son objectif était de démontrer que l’injection intraveineuse d’une molécule capable de réduire ces ponts disulfure et autorisée chez l’homme (la N¬Acétylcystéine) permet de restaurer la perméabilité vasculaire chez les patients victimes d’AVC ischémiques.

Résultats de ce projet :

Les chercheurs de l’unité INSERM U1237 (en collaboration avec des chercheurs de l’unité INSERM U1176 et l’université de Pennsylvanie) ont démontré que dans plusieurs modèles d’AVC ischémique, l’injection intraveineuse de N-acétylcystéine, la N-acétylcystéine est bien plus efficace que les traitements thrombolytiques actuellement disponibles. Comme la N-acétylcystéine est un traitement à bas coût, déjà utilisé dans le monde entier pour d’autres maladies, la démonstration de ses effets thrombolytiques pourrait avoir de très larges applications pour la prise en charge des patients atteints d’AVC ischémiques ou d’infarctus du myocarde. Les chercheurs souhaitent œuvrer dans ce sens et démarrer le plus rapidement possible un essai clinique.

Entretien avec le Pr. Carine ALI :

1. Pourquoi vous êtes-vous intéressée à le recanalisation des artères cérébrales après un AVC ischémique ?

Les AVC ischémiques sont causés par l’occlusion d’une artère cérébrale par un caillot sanguin, qui bloque l’arrivée de glucose et d’oxygène au cerveau. Si l’occlusion persiste, les neurones vont mourir et entrainer des déficits neurologiques souvent irréversibles. Pour empêcher cela, il est nécessaire de « déboucher » l’artère occluse : plus on le fait vite, meilleures sont les chances de récupération. Pour ce faire, les médecins ont à leur disposition un traitement que l’on peut injecter par voie intraveineuse qui est capable de détruire les caillots sanguins : l’Actilyse®. Bien que ce traitement soit parfois efficace, il ne permet de recanaliser les artères que dans moins de 50% des cas.

2. Quel est l’objectif de vos travaux ?

L’objectif de nos travaux est donc de trouver un autre traitement qui permettrait de recanaliser les artères. En particulier, nous avons identifié qu’un constituant essentiel des caillots sanguins dans les artères cérébrales est le facteur Von Willebrand. C’est une très longue protéine qui est cruciale pour la stabilité des caillots. De manière intéressante, cette protéine est en fait constituée de multiples petites protéines liées les unes aux autres par des ponts disulfures (des liens moléculaires entre deux atomes de souffre, qui sont présents dans le facteur von Willebrand). Or, il est possible de détruire ces ponts disulfures grâce à un traitement qu’on utilise presque tous les jours pour une toute autre maladie: la N- Acétylcystéine (vendue en France sous les noms de Mucomyst, Exomuc, …). Dans notre projet, nous testons l’hypothèse que la N-Acétylcystéine permettrait de détruire les caillots sanguins en s’attaquant au facteur von Willebrand. Ainsi, une injection intraveineuse de N- Acétylcystéine à la phase aiguë des AV ischémiques permettrait de recanaliser les artères occluses et de prévenir les atteintes cérébrales.

3. En quoi, cela va-t-il apporter un bénéfice aux patients d’un AVC à court ou moyen terme ?

L’intérêt de la N-Acétylcystéine est qu’elle s’attaque à un constituant du caillot complètement différent de celui qui est sensible à la thrombolyse classique par injection d’Actilyse®. Si notre hypothèse est bonne, l’injection de N-Acétylcystéine en plus de l’Actilyse permettrait de recanaliser les artères cérébrales dans un nombre plus important de cas et ainsi empêcher les dommages cérébraux d’apparaitre. Comme la N-Acétylcystéine est déjà disponible pour uneutilisation chez l’homme, l’application de nos résultats à l’homme pourrait être rapide. Par ailleurs, c’est un traitement très peu onéreux et facile à conserver, on pourrait donc l’appliquer partout dans le monde.